Imponente costruzione gotica, avviata sul finire del Duecento e protratta con varie interruzioni fino all'inizio del Cinquecento, il Duomo domina con la sua mole la sommità della collina aretina, svettando su tutte le vedute della città.
La facciata, rimasta incompiuta, è stata realizzata all'inizio del Novecento su disegno di Dante Viviani.
Il trecentesco portale romano-gotico del lato ds. è fiancheggiato da due tronconi di colonna in porfido residuati da un edificio preesistente (forse romano); nella lunetta un gruppo trecentesco in cocciopesto (Madonna con Banbino, tra S. Donato e Gregorio X). 
A fianco dell'abside poligonale è stato eretto a metà dell'Ottocento il campanile; la cuspide è opera novecentesca.
L'interno è diviso in tre maestose navate da alti pilastri polistili, che assieme agli archi ogivali conferiscono all'insieme un forte slancio ascensionale; notevoli le vetrate a colori, in gran parte opera di Guglielmo de Marcillat (XVI sec.). Da segnalare, nella navata ds., il gotico sepolcro di Gregorio X (XIV sec.) e la cappella Tarlati (1334); sopra l'altar maggiore l'Arca di S. Donato, opera di artisti aretini, senesi e fiorentini del XIV sec.; nella navata sn. il prezioso affresco di Piero della Francesca raffigurante la Maddalena (1465?) ed il Cenotafio di Guido Tarlati (1330).

L'ampia cappella della Madonna del Conforto, opera dell'ultimo Settecento, contiene terracotte robbiane. Annessi alla cattedrale i locali del Museo Diocesano e dell'Archivio Capitolare